介绍
和益广业【行业分析】微球药物将通过微球药物的制备来生产，包括制剂材料、制备技术、载药量等。已上市/在研的微球药物（含栓塞微球）、微球药物的竞争情况整理了不同的微球药物以及拥有缓释微球技术平台/经销微球药物的公司。 本文主要对国内外已上市的微球以及国内在研的微球进行综述，重点介绍几种国产微球药物。
(1)药物微球
1. 已上市的药物微球
全球共有14种微球相关药物（其中2种因临床影响已退出市场）。 其中，国内批准的有绿叶的利培酮、丽珠和Burnt的醋酸亮丙瑞林，进口的有艾塞纳肽、醋酸奥曲肽微球、美瑞林等（如下表），下面对几款进行详细介绍市场上的药物。
国内上市微球药物表1
国外已上市微球药物清单
(1)利培酮微球2
利培酮的研究始于20世纪80年代末，并于1993年获得美国FDA批准。它是每日口服剂型，是第二代非典型抗精神病药，用于治疗急慢性精神分裂症和各种其他精神病状态。 明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌意、猜疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、冷漠、社交冷漠、缺乏言语）可以减轻与精神分裂症相关的情绪症状（如抑郁、内疚、焦虑）。
注射用利培酮微球采用医用高分子包裹肽和小分子药物形成微粒，加入溶液中形成混悬液，然后肌内注射。 注射后，微球的水解、药物扩散和聚合物崩解过程形成独特的释放特性。 第一次注射后3周内，几乎不会释放任何药物。 注射3周后，药物有效成分达到治疗浓度，活性成分峰值浓度出现在第4～5周左右，药物血药浓度在第7周左右。 3周后心率会迅速下降。 代谢的终产物是利培酮、水、二氧化碳、乙醇酸和乳酸，完全排出体外。 与口服利培酮相比，肌内注射时血药浓度相对稳定，波动较小1。 这些因素可以解释注射用利培酮微球与口服利培酮相比表现出更好的症状改善和更低的锥体外系不良反应发生率。 4
《美国精神病学协会精神分裂症患者治疗实践指南》第三版（2020年）中，第二代长效抗精神病注射剂共有8种（共5种药物），其中利培酮微球（ ）、阿立哌唑七种一水合物 ( )、月桂酰阿立哌唑 ( 和 )、奥氮平 ( )、帕潘立酮棕榈酸酯 ( 和 ) 和利培酮 ( 和 )。 它提到了长效制剂的优点。 由于依从性提高，长效制剂有可能降低死亡风险、住院风险并降低治疗中断率。 患者在控制症状方面也感觉更好，并且与家人因提醒服药而发生的冲突也较少。 同时，利培酮微球也入选2021年《世界卫生组织基本药物标准目录》。
注射用利培酮微球（2周制剂）（ ）于2003年获得美国FDA批准，2006年全剂型（每日口服+长效微球）价值峰值达到41.83亿美元。口服利培酮 2009年，利培酮微球成功接替。 2011年，注射用利培酮微球（2周制剂）的销售额达到15.83亿美元的峰值，2021年销售额将达到5.92亿美元5。 该制剂于2007年左右以商品名恒得®进入中国市场，随后撤出中国市场（在NMPA药品数据库中找不到该药物）。
国内绿叶制药注射用利培酮微球（2周制剂）按照2.2类注册，2021年获批上市，商品名为瑞新妥®。 目前已纳入医保目录，山东省网上价格为1152.60元，50mg，1瓶/盒。 此外，圣兆药业的注射用利培酮微球（2周制剂）按照类别4注册，目前处于临床BE阶段（）； 地奇医药注射用利培酮微球（1个月制剂）按照2.2类注册，已提出注册申请并获得临床批件。
(2)亮丙瑞微球
是促性腺激素释放激素 (GnRH) 的类似物，是一种由 9 个氨基酸组成的肽。 它能有效抑制垂体-性腺系统的功能。 其对蛋白水解酶的抵抗力和对垂体GnRH受体的亲和力均强于GnRH。 其促进黄体生成素（LH）释放的活性约为GnRH的20倍。 它对大脑有积极的影响。 对垂体-性腺功能的抑制作用也比GnRH强。 用药初期，促卵泡激素（FSH）、LH、雌激素或雄激素可能暂时升高。 由于垂体反应性降低，FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，从而引起性激素依赖性疾病。 （如前列腺癌、子宫内膜异位症、中枢性性早熟等）有治疗作用。
普通注射亮丙瑞林（每日一次，）于1984年推出，要求患者重复注射。 给药频率太高，于是微球制剂的应用诞生了。 原版亮丙瑞林微球（3.75mg）由日本武田和雅培联合开发。 1994年上市，2000年左右进入中国市场。国内丽珠集团和博恩特均于2009年推出亮丙瑞林缓冲微球（每月一次），同年武田推出超长效缓释微球剂型（11.25mg）在中国每三个月一次。
国内亮丙瑞林市场规模约20亿元，仍保持两位数高增长。 其中丽珠、博恩特、武田基本占据全球主导地位，亮丙瑞林则主导整个促性腺激素释放激素类似物领域。 市场份额预计在40%以上。 曲普瑞林和戈舍瑞林均于2009年进入国家医保目录，而亮丙瑞林微球于2017年首次进入国家医保。2018年亮丙瑞林微球整体销售额约为20亿。 元6.
(3)奥曲肽微球
肢端肥大症是一种罕见的慢性疾病。 发病的主要原因是垂体瘤分泌过多的生长激素（GH）。 增加的血浆生长激素直接作用于靶组织，或间接刺激胰岛素样生长因子-1 (IGF)。 -1）分泌过多导致疾病的症状和病理变化。 其控制方法包括生化控制、缩小肿瘤体积和改善临床症状。 目前的治疗方法包括放射治疗、手术治疗和药物治疗。 通常，手术是首选治疗方法； 对于不适合手术的患者以及术后疾病持续存在的患者，可以进行长期药物治疗，其中生长抑素类似物是首选。
奥曲肽是天然生长抑素的人工修饰衍生物。 其生理作用与天然生长抑素相似，包括抑制生长激素功能，抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌，减少内脏血流量和胃肠蠕动等，主要用于治疗肢端肥大症。
醋酸奥曲肽注射液最初由诺华公司研发，于1988年在美国上市。但肽类药物的半衰期很短。 对于需要短期治疗的疾病，一天内多次注射是可行的。 但对于患有肢端肥大症等需要长期用药的慢性病患者来说，会造成很大的不便。 1998年，诺华公司推出注射用醋酸奥曲肽微球，将给药周期延长至4周，显着延长了药物的作用时间，减少了用药频率，提高了患者的依从性。 由于其良好的临床效果，奥曲肽微球上市后达到了全球顶峰。 销售额超过16亿美元，是一个重磅品种。
奥曲肽微球于2003年进入中国，此后在国内的业绩表现平平。 由于价格昂贵（是普通注射剂的一百倍）以及尚未进入医保等原因，奥曲肽微球的市场尚未打开，仅占该产品的10%左右。 市场份额。 到2018年，通过医保谈判，奥曲肽微球最终进入医保报销目录B类范围，医保支付标准为7911元（30mg/瓶）和5800元（20mg/瓶）。 从那时起，市场开始慢慢扩大7。
目前国内尚无奥曲肽微球仿制药上市。 研发企业包括丽珠（正在申请上市阶段（新四类仿制药））和长春金赛（已临床获批）。
(4)曲普瑞林微球
曲普瑞林是 GnRH 的合成十肽类似物。 其微球制剂最早由法国Ipsen公司开发，于1986年在法国上市，是世界上第一个肽微球产品。 该产品于1989年进入美国市场，现已在80多个国家销售。 其批准的适应症包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌、前列腺癌和性早熟。 2000年和2010年，益普生公司分别在法国推出了给药周期较长的双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释注射剂和6个月缓释注射剂。 3个月缓释的适应症为：晚期前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟。 6个月缓释的适应症是局部晚期或转移性前列腺癌和性早熟。 全球年销售额为 4.8 亿美元。
原产品（1个月）于2000年进入中国市场，商品名为。 其适应症包括转移性前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症（I至IV期）、女性不孕症和子宫疾病。 肌瘤的术前治疗。 日用剂型（醋酸曲普瑞林）于2004年上市，适用于女性不孕症的辅助治疗。 3个月缓释曲普瑞林帕索托酯于2010年上市，仅被批准用于治疗局部晚期或转移性前列腺癌。 此外，德国辉凌公司的Depot（1个月缓释）已于2001年在中国上市，目前国内市场上尚无国产曲普瑞林微球产品。
2、国内正在开发的药物微球
除上述已获批的药物外，国内研发微球药物的厂家也不少，如盛兆、兆科、金赛等，且各公司的研发进度也不同，如下表（部分）。
在研药物表（检索时间2023.3）8
注：临床试验是指临床申请并获批，但由于某些原因（如患者入组、招募等）尚未开始I期临床试验。
参考：
[1]NMPA及各公司新闻及官网
[2]
[3]CHUE P，DEVOS E，I，等1。 长··长期·-[J]． 欧洲，2002 年，12（增刊 3）：281-282。
[4] 王丽丽. 首个长效非典型抗精神病药——注射用利培酮微球[J]. 中国新药杂志, 2010, 19(22): 2066-2069.
